Štúdia: Mechanizmy autoimunity a toxicity hliníkových adjuvantov v detskej populácii

18.01.2012 11:00

Lupus - február 2012, str. 223-230 - Lucija Tomljenovic, PhD. a prof. Christopher A. Shaw, PhD.

 

       Pôvodný článok "Mechanisms of aluminum adjuvant toxicity and autoimmunity in pediatric populations"
       so súhlasom autorov z angličtiny do češtiny preložila MUDr. Ludmila Eleková
       a preklad skorigoval a poznámkami doplnil Ing. Marián Fillo.

 

Souhrn (abstrakt)

       Zátěž imunitního systému během raného vývoje, včetně zátěže z očkování, může vést k trvalému poškození funkcí mozku a imunitních funkcí. Experimentální důkazy ukazují, že souběžná aplikace pouhých dvou nebo tří imunitních adjuvans dokáže překonat vrozenou odolnost vůči autoimunitě. V některých rozvinutých zemích děti před dovršením 4 až 6 let věku dostanou při rutinním očkování celkem 126 antigenních sloučenin spolu s vysokým množstvím hliníkového (Al) adjuvans. Podle FDA (U.S. Food and Drug Administration = Úrad pre kontrolu potravín a liečiv v USA; obdoba slovenského Štátneho ústavu pre kontrolu liečiv (ŠÚKL) - pozn. red.) vyhodnocování bezpečnosti vakcín často nezahrnuje přiměřené studie toxicity, protože vakcíny nejsou považovány za toxické (jedovaté) z podstaty věci.

       Tato pozorování jako celek vyvolávají oprávněné obavy ohledně celkové bezpečnosti současných dětských očkovacích programů. Je třeba zdůraznit několik klíčových bodů při posuzování toxicity adjuvans u dětí:

1. děti nelze s ohledem na toxikologická rizika považovat za „malé dospělé“, protože jejich odlišná fyziologie je činí mnohem zranitelnějšími vůči toxickým poškozením;
2. u dospělých byla Al adjuvans dána do souvislosti s různými závažnými autoimunními a zánětlivými stavy (např. „ASIA“ = Autoimmune Syndrome Induced by Adjuvants = autoimunitní syndrom vyvolaný adjuvans), přesto jsou děti při očkování pravidelně vystaveny mnohem většímu množství Al než dospělí;
3. často se předpokládá, že periferní imunitní odpověď neovlivňuje mozkové funkce. Avšak dnes je již jasně prokázáno, že existuje obousměrná komunikace mezi nervovým a imunitním systémem, která hraje klíčovou roli v regulaci imunity i fungování mozku. A naopak byly u mnoha autoimunních nemocí zahrnutých v „ASIA“ demonstrovány poruchy v neuroimunitní ose, o kterých se uvažuje, že jsou poháněny hyperaktivní imunitní odpovědí;
4. ty složky neuroimunitní osy, které mají klíčovou roli ve vývoji mozku a funkcích imunitního systému, jsou hlavním terčem Al adjuvans.
    

       Souhrnně řečeno, údaje z výzkumu ukazují, že obavy ohledně bezpečnosti současné očkovací praxe mohou být skutečně namístě. Protože právě děti nesou největší riziko komplikací očkování, je naléhavě nutné pečlivě vyhodnotit nežádoucí zdravotní účinky očkování u dětí.

 

Klíčová slova

       adjuvans; aluminum; autoimunita; imunotoxicita; zánět; neurotoxicita; bezpečnost vakcín

 

Úvod

       Hliník (aluminium = Al) je vysoce neurotoxický a bylo prokázáno, že poškozuje prenatální a postnatální (před i po narození - pozn. red.) vývoj mozku u lidí a experimentálních zvířat.^[1-2] Kromě svých neurotoxických vlastností je Al silným stimulátorem (dráždidlem) imunitního systému, což je právě důvodem jeho použití jako adjuvantu.^[3–8] S ohledem na to je poněkud překvapující, že navzdory více než 80 letem jejich používání se Al adjuvancia považují za bezpečná spíše jen na základě předpokladů než na základě vědeckých důkazů. Například není nic známo o toxikologii a farmakokinetice Al adjuvans u kojenců a dětí.^[9] Na druhé straně je známo, že u dospělých může dlouhodobé přetrvávání Al adjuvans v organismu vést ke kognitivním dysfunkcím a autoimunitě.^[6][10] Přes tato pozorování jsou děti při rutinním očkování nadále pravidelně vystaveny mnohem vyšším dávkám Al adjuvans než dospělí.^[3][11]

       Kojence a děti nelze při hodnocení toxikologického rizika považovat za „malé dospělé“ a tato skutečnost přidává další důvod k obavám ohledně používání neurotoxínů, jako je Al, v roli adjuvans v dětských vakcínách. Přesto přehled dosavadní vědecké literatury o toxikologii Al ukazuje, že naprostá většina dosud provedeného výzkumu a testování se týkala expozice Al u dospělých.^[12] Pokud jen několik dávek vakcín, podaných dospělým, dokáže způsobit nežádoucí účinky související se syndromem „ASIA“, je rozumné při absenci experimentálních důkazů předpokládat, že současné pediatrické očkovací programy, často překračující 30 očkování během prvních 4 až 6 let života,^[3][13] jsou pro děti bezpečné? Cílem tohoto přehledu je zaměřit se na mechanismus toxicity Al adjuvans speciálně pro vyvíjející se nervový a imunitní systém a „ASIA“ syndrom, abychom objasnili tento dosud nevyřešený a bouřlivě diskutovaný problém.

 

Al adjuvans: toxikologické riziko pro vyvíjející se dítě?

       Před zhruba 15 lety učinili Cohen a Shoenfeld důležité pozorování: „Zdá se, že vakcíny mají tendenci ovlivnit nervový systém.“^[14] Podle Israeliho a spolupracovníků mají adjuvancia ve vakcínách - kromě své role při vyvolání imunitní odpovědi - sama o sobě schopnost způsobit autoimunní nemoci.^[5] S ohledem na tato tvrzení i z nich plynoucí diskuzi, je třeba vzít do úvahy pět klíčových pozorování:

1. Během vývoje mozku existují kritická období, kdy i velmi jemné ovlivnění imunitního systému (včetně očkování), může vést k trvalému poškození funkcí mozku a imunitního systému.^[15–17] Ve skutečnosti byla jediná dávka vakcíny proti hepatitis B s Al adjuvans, aplikovaná novorozeným primátům během 24 hodin po narození, dostačující k tomu, aby u nich došlo k opoždění rozvoje životně důležitých reflexů.^[17]
2. Během mnohočetného očkování jsou děti předškolního věku opakovaně vystavovány významným množstvím Al adjuvans.^[3][18] Takto vysoká expozice Al, opakovaná během relativně krátkých intervalů během kritických období nervového vývoje, zakládá významné riziko toxické zátěže pro nervový a imunitní systém novorozenců a malých dětí.^[18]
3. Navzdory převládajícímu názoru, že periferní imunitní odpověď neovlivňuje mozkové funkce, drtivá většina výzkumu jasně prokazuje opak. Konkrétně je nyní nepochybně prokázáno, že mezi nervovým a imunitním systémem probíhá obousměrná komunikace, která hraje klíčovou roli v regulaci imunity, mozkových funkcích a udržování všeobecné homeostáze (stavu dynamické funkční rovnováhy v živém organizmu - pozn. red.).^[19][20] A naopak bylo demonstrováno narušení nervově–imunitní osy u mnoha autoimunitních/zánětlivých nemocí syndromu „ASIA“.^[21–24]
4. Tytéž součásti nervově-imunitního regulačního systému, které mají klíčovou roli ve vývoji mozku a imunitních funkcí (např. imunitní cytokiny),^[19][20][25] jsou hlavním cílem Al adjuvans (viz tabulka 1).
5. Zapáté, experimentální důkazy ukazují, že silný účinek adjuvans může překonat vrozenou odolnost vůči autoimunitě.^[26]
    

       Je tedy třeba uvažovat o možnosti, že opakovaná stimulace imunitního systému očkováním během kritického období vývoje mozku může vést k nežádoucím účinkům na nervový systém a/nebo autoimunitě.^[18]

 
Tabulka 1: Společné aspekty autoimunních/zánětlivých nemocí a imunostimulačních vlastností Al adjuvans ve vakcínách

Nemoc
Název	Th posun	Zánětlivý profil
Artritis*†	nadměrná Th1[20]	Zvýšení IL-1, IL-6, IL-12, TNF-α, IFN-γ, MIP-1α a oxidativní stres[20][55][63]
Autoimunitní zánět štítné žlázy	nadměrná Th1[20]
Zánětlivé střevní nemoci / / Crohnova nemoc	nadměrná Th1[55]	Zvýšená aktivita NLRP3 inflamazomového komplexu a na NLRP3 závislá nadměrná produkce IL-1β, IL-6, IL-18, TNF-α a reaktivních druhů kyslíku (ROS) u MS, EAE, cukrovky 1. typu[64–66] a zvířecích modelů IBD[67]
Cukrovka 1. typu*	nadměrná Th1[20]
Roztroušená skleróza (MS)*† a experimentální autoimunitní encefalomyelitis (EAE)	nadměrná Th1[20]
Systémový lupus erythematodes (SLE)*	nadměrná Th2[20][56]	Zvýšení IL-10, IL-18, IL-6, IFN-γ, TNF-α[20][56][68]
Makrofágová myofasciitis (MMF) a Chronický únavový syndrom (CFS)*†	nadměrná Th2[57-59]	Zvýšení IL-4, IL-6, hyperlymfocytóza B buněk, infiltrace velkých PAS pozitivnívh makrofágů a CD8+ T-lymfocytů za nepřítomnosti poškození svalových vláken[57][59][69]
Syndrom války v Zálivu (GWS)*†	smíšená Th1/Th2[60]	Zvýšení IFN-γ, IL-5, IL-6[60]
Poruchy autistického spektra (ASD)*	byl hlášen přesun k Th1 i Th2[61][62]	Zvýšení IL-1β, IL-4, IL-5, IL-6, TNF-α, IL-8, MCP-1, MIP-1β, MHC třídy II,[61][70][71] zvýšení počtu astrocytů a reaktivita mikroglií[70][72]
* spojováno s vakcínami s Al adjuvanty[6][35][38][77–79] † výslovně rozpoznáno jako „Autoimunitní/zánětlivý syndrom vyvolaný adjuvanty“ („ASIA“).[6]

Al adjuvant
Zánětlivý profil	Obecné imunostimulační účinky
Zvyšuje cytokiny (IL-1α, IL-1β, IL-4, IL-5, IL-6, IL-18, TNF-α), chemokiny (IL-8, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β), ROS a kysličník dusnatý (NO)[8][27][28][41][42][55]	Stimuluje přesun monocytů, makrofágů a granulocytů do místa vpichu
	Vyvolává diferenciaci monocytů v antigen prezentující buňky (APC)
Aktivuje NLRP3 inflamazomový komplex a na NLRP3 závislé cytokiny[7][8]	Aktivuje APC
	Podporuje vychytávání antigenů a jejich zpracování pomocí APC a zesiluje reakce antigen-specifických T buněk
	Zvyšuje expresi MHC třídy I a II a souvisejících spolu-stimulačních molekul na monocytech periferní krve
	Aktivuje kaskádu komplementu
	Všeobecně stimuluje Th2 reakce, ale také může vést k přesunu k Th1 a aktivovat cytotoxické T lymfocyty (CTL) v přítomnosti jiných Th1 stimulátorů (tj. lipopolysacharidů (LPS), CpG, antigenu rekombinantního proteinu chřipkového viru)[27][73–75]
	Aktivuje astrocyty a mikroglie[76]

 

Mechanismy stimulace imunitního systému Al adjuvans: jaká jsou rizika?

       Úspěšnost Al jako adjuvans ve vakcínách vychází z jeho silného a různorodého stimulačního účinku na imunitní systém (viz tabulka 1). Ve skutečnosti (až na atenuované a zčásti i inaktivované viru) většina antigenů ve vakcínách nedokáže v nepřítomnosti Al vyvolat dostatečnou imunitní odpověď,^[5][27][28] což naznačuje, že významný podíl na stimulaci imunitního systému vakcínami může být způsoben samotným Al adjuvans. Ačkoli by měla být účinnost a toxicita Al adjuvans správně vyvážena tak, aby bylo dosaženo nutné stimulace imunitního systému s minimálními nežádoucími účinky, v praxi je obtížné takové rovnováhy dosáhnout. Je tomu tak proto, že tytéž mechanismy, které vedou ke stimulaci imunitního systému adjuvancii, mají schopnost vyvolat různé nežádoucí reakce, včetně „ASIA“ syndromu (viz tabulka 1).

       Užití neurotoxických látek, jako je hliník, v roli stimulátorů imunitní reakce v dětských vakcínách s sebou nese další problémy. Především je mozek během prenatálního (před narozením) a časně postnatálního (po narození) vývoje extrémně náchylný na neurotoxická poškození. Nejen že jde o velmi citlivá období rychlého vývoje mozku, ale hemato-encefalická bariéra (krevně-mozková překážka) je tou dobou ještě nekompletní, a tedy pro toxiny mnohem propustnější.^[11][12][29] Navíc nezralé ledviny (sk: obličky - pozn.red.) novorozenců významně omezují jejich schopnost vyloučit toxiny z těla.^[11][12] Ze všech výše uvedených důvodů mají děti mnohem vyšší riziko nežádoucích reakcí na Al adjuvans než dospělí.

       Ačkoli se vakcínám připisují zásluhy na snížení rizika poškození nervového systému komplikacemi dětských infekčních nemocí, je třeba poznamenat, že stimulace imunitního systému vakcínou může být mnohem silnější než stimulace přirozenou infekcí. Hlavním důvodem je, že imunitní odpověď dětí mladších 6 měsíců je slabší a kratší než imunitní odpověď imunologicky zralých jedinců.^[30][31] Proto je k vyvolání a udržení dostatečné odpovědi B-buněk u novorozenců nutné silné imunitní adjuvans, jako je hliník, a opakování posilovacích dávek vakcín (boostrů) v krátkých intervalech.^[31] Na rozdíl od očkování jsou děti při přirozené infekci ve většině případů vystaveny pouze jednomu patogenu (nebo stimulátoru imunity) v jednom okamžiku (tj. pouze spalničky (sk: osýpky - pozn.red.), na rozdíl od vakcíny obsahující současně spalničkový, zarděnkový (sk: ružienkový - pozn.red.) a příušnicový virus). To umožňuje mnohem jemnější zrání nezralého imunitního systému i rychlejší nápravu možného poškození mozku v důsledku imunitních reakcí.

       Neschopnost nezralého imunitního systému vytvořit mocnou imunitní odpověď na určité antigeny vychází částečně ze základního protizánětlivého nastavení novorozeneckých makrofágů, tvořených ve slezině, které nedokáží produkovat dostatečné množství prozánětlivých cytokinů (jako je interleukin (IL)-1 a IL-6; oba dva jsou indukovány Al adjuvans; viz tabulka 1). Tyto cytokiny jsou nutné pro dostatečnou stimulaci B buněk, vyrábějících protilátky.^[32] Oslabení produkce prozánětlivých cytokinů novorozeneckými makrofágy může být spíše než vadou důležitým vývojovým programem novorozenců, protože protizánětlivé nastavení může být prospěšné v době rychlého vývoje tkání.^[32]

       Rizika současných dětské očkovacích kalendářů jsou tedy dvojí:

1. jediná vakcína může narušit jemnou rovnováhu imunitních mediátorů, nutnou pro normální vývoj mozku a tak narušit průběh vývoje nervové soustavy.
2. rutinně je podáváno několik vakcín najednou (viz tabulka 2), což zesiluje zánětlivou reakci, která je sice nutná pro propojení vrozených a přizpůsobivých imunitních reakcí, ale je také zodpovědná za imunotoxické účinky adjuvans.^[4] Opakované zatěžování imunitního systému vysokými dávkami Al adjuvans může také vést ke stavu hyperreaktivity imunitního systému, což je známý rizikový faktor autoimunitních nemocí.^[6][33][34]
    

       V souladu s výše uvedeným je epidemiologická studie dopadu vakcíny proti hepatitis B (nakažlivé žloutence/žltačke typu B - pozn.red.) u chlapců. Gallagher a Goodman^[35] prokázali, že chlapci, kteří dostali vakcínu proti hepatitis B během prvního měsíce života, mají třikrát vyšší riziko poruch vývoje nervové soustavy ve srovnání s chlapci, kteří byli očkováni později nebo nebyli očkováni vůbec. Další údaje z případových studií podporují velmi spornou hypotézu, že mnohočetné očkování může vyvolat regresi ve vývoji nervové soustavy - přinejmenším u citlivých jedinců.^[36] Nakonec, rutinní očkování dětí se dává do souvislosti s různými autoimunitními poruchami, včetně transverzální myelitidy,^[37] inzulín-dependentního diabetu (IDDM = dětská cukrovka = cukrovka 1. typu - pozn.red.),^[38] roztroušené sklerózy (MS)^[39] a anti-NMDA (N-metyl-D-aspartát) receptorové encefalitidy.^[40]

 

Tabulka 2: Přehled antigenů ve vakcínách podle současného očkovacího kalendáře USA^[80]

Věk	Vakcína (antigenů, kromě celých virů)	Antigenů (kromě celých virů) dohromady	Vakcína s celými viry (celých virů)	Celých virů dohromady
narození	Engerix-B (1)	1	-	0
2 měsíce	Infanrix Polio (5) Comvax (3) Prevenar 13 (14)	22	Infanrix Polio (3) Rotarix (1)	4
4 měsíce	Infanrix Polio (5) Pedvax (2) Prevenar 13 (14)	21	Infanrix Polio (3) Rotarix (1)	4
6 měsíců	Infanrix Polio (5) Engerix-B (1) Prevenar 13 (14)	20	Infanrix Polio (3)	3
12 měsíců	Hiberix (2) Prevenar 13 (14)	16	Imovax Polio (3) MMR-II (3) Varivax (1) Havrix (1) Fluviral (3)	11
18 měsíců	Daptacel (5)	5	Havrix (1)	1
24 měsíců	-	-	Fluviral (3)	3
4 - 6 let	Daptacel (5)	5	Imovax Polio (3) MMR-II (3) Varivax (1) Fluviral (3)	10
Dohromady		90		36

       Údaje o antigenech ve vakcínách jsme získali přímo od výrobce:

• Engerix B: HBsAg (Hepatitis B Surface AntiGen = povrchový antigen viru žloutenky/žltačky typu B - pozn.red.) adsorbován na 250 mg hydroxidu hlinitého;
• Infanrix Polio: záškrtový (difterický) toxoid, tetanový toxoid, pertusový (černého kašle) toxoid (PT), filamentózní hemaglutinin (FHA), pertaktin (PRN), inaktivované viry dětské obrny (poliomyelitis) typu 1 (Mahoney), typu 2 (MEF1) a typu 3 (Saukett), hydroxid hlinitý;
• Comvax: kapsulární polysacharid PRP (PolyRibosylribitol Phosphate = fosforečnan polyribosylribitolu - pozn.red.) bakterie Haemophilus influenzae typu B (HiB), konjugovaný na OMPC (Outer Membrane Protein Complex = komplex bílkovin vnější buněčné membrány - pozn.red.) bakterie Neisseria meningitidis (meningokok - pozn.red.) typ B, amorfní síran hydroxyfosforečnanu hlinitého;
• Prevenar 13: polysacharidy bakterie Streptococcus pneumoniae (pneumokok - pozn.red.) typů 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 23F, nosná bílkovina CRM₁₉₇ (záškrtový toxoid), fosforečnan hlinitý;
• Rotarix: živý oslabený (atenuovaný) lidský rotavirus kmene RIX4414 typu G1P[8];
• Pedvax: 7,5 mg HiB PRP, OMPC bakterie Neisseria meningitidis, amorfní síran hydroxyfosforečnanu hlinitého;
• Hiberix: kapsulární polysacharid PRP bakterie HiB, konjugovaný na tetanový toxoid;
• Imovax Polio: inaktivované viry dětské obrny typu 1 (Mahoney), typu 2 (MEF1) a typu 3 (Saukett);
• MMR-II: spalničkový (sk: osýpkový - pozn.red.) virus kmene Enderse Edmonstona (živý, oslabený), příušnicový (mumpsový) virus kmene Jeryl Lynn (úroveň B, živý, oslabený), zarděnkový (sk: ružienkový - pozn.red.) virus kmene Wistar RA 27/3 (živý, oslabený);
• Varivax: virus planých neštovic (sk: ovčích kiahní - pozn.red.) kmene Oka/Merck (živý, oslabený);
• Havrix: ínaktivovaný virus hepatitis (nakažlivé žloutenky/žltačky - pozn.red.) typu A (kmen HM175), hydroxid hlinitý;
• Fluviral: inaktivované chřipkové viry kmenů A/California/7/2009 (H₁N₁), A/Perth/16/2009 (H₃N₂), B/Brisbane/60/2008;
• Daptacel: záškrtový toxoid, tetanový toxoid, PT, FHA, PRN, fimbrie typů 2 a 3, Al adjuvant;

 

Al adjuvans a autoimunita

       Hlavní potíží v pochopení, jak mohou Al adjuvans přispívat k různorodosti autoimunitních projevů, popsaných v „ASIA“ a souvisejících syndromech, je skutečnost, že většina těchto nemocí je způsobena nadměrnou reakcí Th1 imunitní odpovědi (viz tabulka 1). Ačkoli je o Al adjuvans dlouhodobě známo, že jde o mocné a specifické stimulátory Th2 imunity a předpokládá se, že nedokáží aktivovat cytotoxické T-buňky (CTL),^[41][42] nové důkazy naznačují, že klasické Th2 odpovědi, vyvolané Al adjuvans, se mohou posunout směrem k převaze Th1 v přítomnosti jiných Th1 stimulujících sloučenin, jako jsou lipopolysacharidy (LPS) nebo rekombinantní bílkovinový antigen chřipkového viru (viz tabulka 1). Běžná kontaminace vakcín zbytky sloučenin z výrobního procesu, včetně LPS a různých peptidoglykanů,^[4] tak může přispívat k odlišným vlastnostem adjuvans v jednotlivých výrobních dávkách vakcín. Kromě toho je také možné, že Al adjuvans spouští u některých jedinců autoimunitu aktivací dřímajících autoreaktivních T-buněk.^[43][44]

       Za zmínku stojí, že typická vakcína obsahuje všechny složky nutné k vyvolání autoimunní reakce. Vakcíny obsahují například antigeny, které mohou mít epitopy (místa na antigenu, kde se vážou protilátky - pozn.red.) shodné s epitopy tělu vlastních buněk („molekulární mimikry“) a imunitní adjuvans pro zvýšení tvorby cytokinů, které zase spustí polyklonální aktivaci autoreaktivních T-buněk.^[4][44] S těmito zjištěními je konzistentní pozorování, že imunotoxické účinky adjuvans ve vakcínách jsou považovány za důsledek hyperstimulace imunitních reakcí a je známo, že jsou zprostředkovány prozánětlivými cytokiny.^[4]

       Proto snad ani není překvapivé zjištění, že současné podání pouhých dvou až tří imunitních adjuvans nebo opakovaná stimulace imunitního systému stejným antigenem, dokáže překonat vrozenou odolnost vůči autoimunitě.^[26][45] Tyto skutečnosti jsou při sestavování očkovacích kalendářů často přehlíženy. Například, jak ukazuje tabulka 2, podle současného doporučeného očkovacího kalendáře v USA dostane dvouměsíční dítě celkem 22 virových a bakteriálních antigenů a 4 celé viry (z toho 1 živý oslabený a 3 inaktivované = usmrcené - pozn.red.) spolu s vysokým množstvím Al adjuvans. Tato silná zátěž imunitního systému se víceméně opakuje ve věku 4, 6 a 12 měsíců (viz tabulka  2). Do věku 4 až 6 let děti podle současného očkovacího kalendáře v USA dostanou celkem 126 antigenů (90 virových/bakteriálních antigenů, 36 celých virů).

 

Bezpečnost vakcín: jak pevné jsou důkazy?

       Přes široce rozšířené přesvědčení, že vakcíny jsou převážně bezpečné a vážné nežádoucí reakce jsou extrémně vzácné, podrobné prozkoumání vědecké literatury tento názor nepodporuje. Například doposud nebyly provedeny klinické studie, které by adekvátně vyhodnotily bezpečnost vakcín (tj. studie srovnávající zdraví očkovaných a neočkovaných dětí). Nedostatek takových studií může být způsoben tím, že v minulosti vakcíny nebyly regulačními úřady považovány za ze své podstaty toxické (což je dokumentováno v publikaci FDA z roku 2002).^[46]

       Ačkoli je jasná časová následnost mezi očkováním a vážnými nežádoucími účinky (NÚ), příčinná souvislost je prokázána jen vzácně.^[47] Proto se často tvrdí, že:

1. většina vážných NÚ je jen náhodná^[48] a
2. skutečné vážné NÚ po očkování (např. trvalé poškození zdraví nebo smrt) jsou extrémně vzácné.^[49]

Ale nedostatek důkazů o příčinné souvislosti mezi vážnými NÚ a očkováním může být prostě jen důsledkem metodologických nedostatků testování vakcín (viz tabulka 3). Navíc skutečnost, že ve velkém množství zkoušek bezpečnosti vakcín se v „kontrolních“ skupinách používá „placebo“ s Al adjuvans nebo jiná vakcína s obsahem Al,^[50] znemožňuje správné zjištění NÚ očkování. Kromě toho byli z testování vakcín vždy vylučováni zranitelní jedinci s různými zdravotními těžkostmi (např. předčasný porod, osobní nebo rodinná anamnéza opoždění ve vývoji, neurologické poruchy včetně křečových stavů jakéhokoli původu, přecitlivělost na složky vakcín včetně Al atd.).^[51–53] Z důvodu takového zkreslení, způsobeného nereprezentativním výběrem účastníků zkoušek, může být výskyt vážných NÚ očkování zásadně podceněn. To vše by mělo být důvodem k obavám s ohledem na skutečnost, že výše uvedené zdravotní těžkosti jsou právě ty, kteréž jsou podle současných pravidel očkování považovány za „falešné kontraindikace“ očkování.^[54] Ze všech těchto důvodů jsou skutečná zdravotní rizika očkování dosud neznámá.

 

Tabulka 3: Příklady designu studií hodnotících bezpečnost vakcín

Studie	Metody	Poznámky
Miller a kol.[81]	Pro vyhodnocení bezpečnosti byly děti sledovány 7 dnů po očkování, sledovaly se lokální reakce jako zarudnutí, otok, bolestivost v místě vpichu nebo horečka.	Sledování účastníků studie bylo příliš krátké a proto byly zachyceny jen okamžité méně závažné nežádoucí reakce.
GlaxoSmithKline[82]	Účastníci studie byli sledováni pouze 4 dny po očkování vakcínou proti hepatitidě B.	Jako výše. S ohledem na skutečnost, že vakcína proti hepatitidě B je jedinou povinnou vakcínou pro novorozence a má předcházet nemoci, kterou kojenci mohou dostat jen extrémně vzácně (tj. virus hepatitidy B je přenosný pohlavním stykem nebo injekcí kontaminovaného materiálu),[83] zdá se, že bylo potřebné mnohem přísnější vyhodnocení bezpečnosti.
Verstraeten a kol.[84]	Autoři uvádějí, že studie, hodnotící bezpečnost nových vakcín s AS04 adjuvans (včetně vakcíny proti lidskému papilomaviru - HPV), nebyla primárně sestavena za účelem sledování autoimunitních poruch.	Jestliže účelem studie bylo vyhodnotit NÚ autoimunitní etiologie, jak jasně deklaruje její název,[84] pak měla být navržena tak, aby je mohla zjistit. Během posledních let se objevuje stále více hlášení o dříve neznámých závažných autoimunních poruchách u lidí očkovaných HPV vakcínou.[78][79][85][86]
Phillips a kol.[87]	Při výzkumu možné souvislosti mezi syndromem války v Zálivu a očkováním proti antraxu byli vyloučeni potenciální účastníci, pokud hlásily špatnou reakci na očkování	Mělo by být zřejmé, že lidé, kteří hlásili nežádoucí reakci na očkování, měli být do studie zahrnuti

 

Závěry a cíle pro budoucnost

       Kojenci a malé děti by neměli být považováni za „malé dospělé“. Jejich jedinečná fyziologie je ve srovnání s dospělými činí mnohem zranitelnějšími vůči škodlivým vlivům životního prostředí. Navzdory tomu jsou děti rutinně vystaveny mnohem vyšším dávkám hliníkových adjuvans ve vakcínách než dospělí, přestože nemáme dostatek údajů o bezpečnosti těchto sloučenin. Lze jen těžko zpochybnit, že hliníková adjuvans mohou u člověka vyvolat vážná autoimunitní onemocnění, přestože není dosud jasné, jak často k tomu dochází. Avšak existující údaje (nebo jejich nedostatek) vyvolávají otázku, jestli lze současné dětské vakcíny považovat za dostatečně bezpečné. Protože kojenci a děti mají největší riziko komplikací po očkování, je naléhavě potřebné mnohem důkladnější vyhodnocení potenciálních nežádoucích dopadů vakcín na zdraví dětí, než bylo dosud provedeno.

 

Konflikt zájmů

       Christopher A. Shaw je zakladatelem a akcionářem Neurodyn Corporation, Inc. Společnost zkoumá mechanismy neurologických nemocí dospělých a biomarkery (látky, používané jako indikátory biologických stavů - pozn.red.). Tato práce a všechny názory v ní vyjádřené jsou výhradně názory autorů a žádných jiných organizací nebo institucí.

 

Financování

       Tato práce byla podpořena nadacemi Katlyn Fox, Lotus a rodiny Dwoskinových.

 

---

[1]  Bishop NJ, Morley R, Day JP, Lucas A: "Aluminum neurotoxicity in preterm infants receiving intravenous-feeding solutions", N Engl J Med, 1997; 336:1557–1561

[2]  Wang M, Chen JT, Ruan DY, Xu YZ: "The influence of developmental period of aluminum exposure on synaptic plasticity in the adult rat dentate gyrus in vivo", Neuroscience, 2002; 113:411–419

[3]  Tomljenovic L, Shaw CA: "Aluminum Vaccine Adjuvants: Are they Safe?", Curr Med Chem, 2011, 18:2630–2637

[4]  Batista-Duharte A, Lindblad EB, Oviedo-Orta E: "Progress in understanding adjuvant immunotoxicity mechanisms", Toxicol Lett, 2011; 203:97–105

[5]  Israeli E, Agmon-Levin N, Blank M, Shoenfeld Y: "Adjuvants and autoimmunity", Lupus, 2009, 18:1217–1225

[6]  Shoenfeld Y, Agmon-Levin N: "„ASIA“ - Autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants", J Autoimmun, 2011, 36:4–8

[7]  Eisenbarth SC, Colegio OR, O’Connor W, Sutterwala FS, Flavell RA: "Crucial role for the Nalp3 inflammasome in the immunostimulatory properties of aluminium adjuvants", Nature, 2008, 453:1122–1126

[8]  Exley C, Siesjo P, Eriksson H: "The immunobiology of aluminium adjuvants: how do they really work?", Trends Immunol, 2010, 31:103–109

[9]  Eickhoff TC, Myers M: "Workshop summary. Aluminum in vaccines", Vaccine, 2002, 20(Suppl. 3):S1–S4

[10]  Couette M, Boisse MF, Maison P a kol.: "Long-term persistence of vaccine-derived aluminum hydroxide is associated with chronic cognitive dysfunction", J Inorg Biochem, 2009, 103:1571–1578

[11]  Dorea JG, Marques RC: "Infants’ exposure to aluminum from vaccines and breast milk during the first 6 months", J Expo Sci Environ
Epidemiol, 2010, 20:598–601

[12]  Agency for toxic substances and disease registry: "Toxicological profile for aluminum", 2008, https://www.atsdr.cdc.gov/toxprofiles/tp22.html

[13]  Tomljenovic L: "Aluminum, Alzheimer’s disease: after a century of controversy, is there a plausible link?", J Alzheimers Dis, 2011, 23:567–598

[14]  Cohen AD, Shoenfeld Y: "Vaccine-induced autoimmunity", J Autoimmun, 1996, 9:699–703

[15]  Galic MA, Riazi K, Heida JG a kol.: "Postnatal inflammation increases seizure susceptibility in adult rats", J Neurosci, 2008, 28:6904–6913

[16]  Konat GW, Lally BE, Toth AA, Salm AK: "Peripheral immune challenge with viral mimic during early postnatal period robustly enhances anxiety-like behavior in young adult rats", Metab Brain Dis, 2011, 26:237–240

[17]  Hewitson L, Houser LA, Stott C a kol.: "Delayed acquisition of neonatal reflexes in newborn primates receiving a thimerosal-containing hepatitis B vaccine: influence of gestational age and birth weight", J Toxicol Environ Health A, 2010, 73:1298–1313

[18]  Tomljenovic L, Shaw CA: "Do aluminum vaccine adjuvants contribute to the rising prevalence of autism?", J Inorg Biochem, 2011, 105(11):1489-1499

[19]  Besedovsky HO, Rey A: "Brain cytokines as integrators of the immune–neuroendocrine network" - kapitola v knize: Lajtha A, Besedovsky HO, Galoyan A: "Handbook of neurochemistry and molecular neurobiology", 3. vydání, London, Springer, 2008, str. 3–17

[20]  Elenkov IJ, Wilder RL, Chrousos GP, Vizi ES: "The sympathetic nerve – an integrative interface between two supersystems: the brain and the immune system", Pharmacol Rev, 2000, 52:595–638

[21]  Neeck G, Crofford LJ: "Neuroendocrine perturbations in fibromyalgia and chronic fatigue syndrome", Rheum Dis Clin North Am, 2000, 26:989–1002

[22]  Gutierrez MA, Garcia ME, Rodriguez JA, Rivero S, Jacobelli S: "Hypothalamic-pituitary-adrenal axis function and prolactin secretion in systemic lupus erythematosus", Lupus, 1998, 7:404–408

[23]  Chikanza IC, Petrou P, Kingsley G, Chrousos G, Panayi GS: "Defective hypothalamic response to immune and inflammatory stimuli in patients with rheumatoid arthritis", Arthritis Rheum, 1992, 35:1281–1288

[24]  Michelson D, Stone L, Galliven E a kol.: "Multiple sclerosis is associated with alterations in hypothalamic-pituitary-adrenal axis function", J Clin Endocrinol Metab, 1994, 79:848–853

[25]  Garay PA, McAllister AK: "Novel roles for immune molecules in neural development: implications for neurodevelopmental disorders", Front Synaptic Neurosci, 2010, 2:136

[26]  Rose NR: "Autoimmunity, infection and adjuvants", Lupus 2010, 19:354–358

[27]  Dillon SB, Demuth SG, Schneider MA a kol.: "Induction of protective class I MHC-restricted CTL in mice by a recombinant influenza vaccine in aluminium hydroxide adjuvant", Vaccine, 1992, 10:309–318

[28]  Seubert A, Monaci E, Pizza M, O’Hagan DT, Wack A: "The adjuvants aluminum hydroxide and MF59 induce monocyte and granulocyte chemoattractants and enhance monocyte differentiation toward dendritic cells", J Immunol, 2008, 180:5402–5412

[29]  Zheng W: "Neurotoxicology of the brain barrier system: new implications", J Toxicol Clin Toxicol, 2001, 39:711–719

[30]  Siegrist CA, Aspinall R: "B-cell responses to vaccination at the extremes of age", Nat Rev Immunol, 2009, 9:185–194

[31]  Siegrist CA: "Neonatal and early life vaccinology", Vaccine, 2001, 19:3331–3346

[32]  Chelvarajan L, Popa D, Liu Y, Getchell TV, Stromberg AJ, Bondada S: "Molecular mechanisms underlying anti-inflammatory phenotype of neonatal splenic macrophages", J Leukoc Biol, 2007, 82:403–416

[33]  Wilder RL: "Neuroendocrine-immune system interactions and autoimmunity", Annu Rev Immunol, 1995, 13:307–338

[34]  Eskandari F, Webster JI, Sternberg EM: "Neural immune pathways and their connection to inflammatory diseases", Arthritis Res Ther, 2003, 5:251–265

[35]  Gallagher CM, Goodman MS: "Hepatitis B vaccination of male neonates and autism diagnosis, NHIS 1997-2002", J Toxicol Environ Health A. 2010, 73:1665–1677

[36]  Poling JS, Frye RE, Shoffner J, Zimmerman AW: "Developmental regression and mitochondrial dysfunction in a child with autism", J Child Neurol, 2006, 21:170–172

[37]  Agmon-Levin N, Kivity S, Szyper-Kravitz M, Shoenfeld Y: "Transverse myelitis and vaccines: a multi-analysis", Lupus, 2009, 18:1198–1204

[38]  Classen JB: "Childhood immunisation and diabetes mellitus", NZ Med J, 1996, 109(1022):195

[39]  Girard M: "Autoimmune hazards of hepatitis B vaccine", Autoimmun Rev, 2005, 4:96–100

[40]  Hofmann C, Baur MO, Schroten H: "Anti-NMDA receptor encephalitis after TdaP-IPV booster vaccination: cause or coincidence?", J Neurol 2010; 258:500–501
[41]  Brewer JM: "(How) do aluminium adjuvants work?", Immunol Lett, 2006; 102:10–15

[42]  HogenEsch H: "Mechanisms of stimulation of the immune response by aluminum adjuvants", Vaccine, 2002, 20(Suppl. 3):S34–S39

[43]  Fournie GJ, Mas M, Cautain B a kol.: "Induction of autoimmunity through bystander effects. Lessons from immunological disorders
induced by heavy metals", J Autoimmun, 2001, 16:319–326

[44]  Agmon-Levin N, Paz Z, Israeli E, Shoenfeld Y: "Vaccines and autoimmunity", Nat Rev Rheumatol, 2009, 5:648–652

[45]  Tsumiyama K, Miyazaki Y, Shiozawa S: "Self-organized criticality theory of autoimmunity", PLoS One, 2009, 4:e8382

[46]  Food and Drug Administration: "Workshop on Non-clinical Safety Evaluation of Preventative Vaccines: Recent Advances and Regulatory Considerations", 2002, https://www.fda.gov/downloads/biologicsbloodvaccines/newsevents/workshopsmeetingsconferences/transcriptsminutes/ucm054459.pdf

[47]  Zinka B, Penning R: "Unexplained cases of sudden infant death shortly after hexavalent vaccination. Letter to Editor. Response
to the comment by HJ Schmitt et al", Vaccine, 2006, 24:5785–5786

[48]  Silvers LE, Ellenberg SS, Wise RP, Varricchio FE, Mootrey GT, Salive ME: "The epidemiology of fatalities reported to the vaccine adverse event reporting system 1990-1997", Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2001, 10:279–285

[49]  Miravalle A, Biller J, Schnitzler E, Bonwit A: "Neurological complications following vaccinations", Neurol Res, 2010, 32:285–292

[50]  Exley C: "Aluminium-based adjuvants should not be used as placebos in clinical trials". Vaccine, 2011, 29(50):9289

[51]  Kovel A, Wald ER, Guerra N, Serdy C, Meschievitz CK: "Safety and immunogenicity of acellular diphtheria-tetanus-pertussis and Haemophilus conjugate vaccines given in combination or at separate injection sites", J Pediatr, 1992, 120:84–87

[52]  Kaplan SL, Lauer BA, Ward MA a kol.: "Immunogenicity and safety of Haemophilus influenzae type b-tetanus protein conjugate vaccine alone or mixed with diphtheria-tetanus-pertussis vaccine in infants", J Pediatr, 1994, 124:323–327

[53]  Velu V, Nandakumar S, Shanmugam S a kol.: "Comparative efficacy of two dosages of recombinant hepatitis B vaccine in healthy adolescents in India", Pediatr Infect Dis J, 2007, 26:1038–1041
[54]  "Contraindications and precautionary conditions for vaccination from selected authoritative sources", November, 2009, https://www.epid.gov.lk/web/attachments/article/141/CONTRAINDICATIONS_AND_PRECAUTIONARY_CONDITIONS_FOR_VACCINATI.pdf

[55]  Lerner A: "Aluminum is a potential environmental factor for Crohn’s disease induction: extended hypothesis", Ann N Y Acad Sci, 2007, 1107:329–345

[56]  Elenkov IJ, Chrousos GP: "Stress hormones, Th1/Th2 patterns, pro/anti-inflammatory cytokines and susceptibility to disease", Trends Endocrinol Metab, 1999; 10:359–368

[57]  Gherardi RK, Coquet M, Cherin P a kol.: "Macrophagic myofasciitis lesions assess long-term persistence of vaccine-derived aluminium hydroxide in muscle", Brain, 2001, 124:1821–1831

[58]  Gherardi RK: ["Lessons from macrophagic myofasciitis: towards definition of a vaccine adjuvant-related syndrome"], Rev Neurol (Paris), 2003, 159:162–164

[59]  Skowera A, Cleare A, Blair D, Bevis L, Wessely SC, Peakman M: "High levels of type 2 cytokine-producing cells in chronic fatigue syndrome", Clin Exp Immunol, 2004, 135:294–302

[60]  Broderick G, Kreitz A, Fuite J, Fletcher MA, Vernon SD, Klimas N: "A pilot study of immune network remodeling under challenge in Gulf War Illness", Brain Behav Immun, 2010, 25:302–313

[61]  Singh VK: "Plasma increase of interleukin-12 and interferon-gamma. Pathological significance in autism", J Neuroimmunol, 1996, 66:143–145

[62]  Molloy CA, Morrow AL, Meinzen-Derr J a kol.: "Elevated cytokine levels in children with autism spectrum disorder", J Neuroimmunol, 2006, 172:198–205

[63]  del Rey A, Wolff C, Wildmann J a kol.: "Disrupted brain-immune system-joint communication during experimental arthritis", Arthritis Rheum, 2008, 58:3090–3099

[64]  Jha S, Srivastava SY, Brickey WJ a kol.: "The inflammasome sensor, NLRP3, regulates CNS inflammation and demyelination via caspase-1 and interleukin-18", J Neurosci, 2010, 30:15811–15820

[65]  Gris D, Ye Z, Iocca HA a kol.: "NLRP3 plays a critical role in the development of experimental autoimmune encephalomyelitis by mediating Th1 and Th17 responses", J Immunol, 2010, 185:974–981

[66]  Wen H, Gris D, Lei Y a kol.: "Fatty acid-induced NLRP3-ASC inflammasome activation interferes with insulin signaling", Nat Immunol, 2011, 12:408–415.

[67]  Bauer C, Duewell P, Mayer C a kol.: "Colitis induced in mice with dextran sulfate sodium (DSS) is mediated by the NLRP3 inflammasome", Gut, 2010, 59:1192–1199

[68]  Aringer M, Smolen JS: "Tumour necrosis factor and other proinflammatory cytokines in systemic lupus erythematosus: a rationale for therapeutic intervention", Lupus, 2004, 13:344–347

[69]  Exley C, Swarbrick L, Gherardi RK, Authier FJ: "A role for the body burden of aluminium in vaccine-associated macrophagic myofasciitis and chronic fatigue syndrome", Med Hypotheses, 2009, 72:135–139

[70]  Vargas DL, Nascimbene C, Krishnan C, Zimmerman AW, Pardo CA: "Neuroglial activation and neuroinflammation in the brain of patients with autism", Ann Neurol, 2005, 57:67–81

[71]  Gupta S, Aggarwal S, Rashanravan B, Lee T: "Th1- and Th2-like cytokines in CD4þ and CD8þ T cells in autism", J Neuroimmunol, 1998, 85:106–109

[72]  Pardo CA, Vargas DL, Zimmerman AW: "Immunity, neuroglia and neuroinflammation in autism", Int Rev Psychiatry, 2005, 17:485–495

[73]  Smith KM, Garside P, McNeil RC, Brewer JM: "Analysis of costimulatory molecule expression on antigen-specific T and B cells during the induction of adjuvant-induced Th1 and Th2 type responses", Vaccine, 2006, 24:3035–3043

[74]  Davis HL, Weeratna R, Waldschmidt TJ, Tygrett L, Schorr J, Krieg AM: "CpG DNA is a potent enhancer of specific immunity in mice immunized with recombinant hepatitis B surface antigen", J Immunol, 1998, 160:870–876

[75]  Brazolot Millan CL, Weeratna R, Krieg AM, Siegrist CA, Davis HL: "CpG DNA can induce strong Th1 humoral and cell-mediated immune responses against hepatitis B surface antigen in young mice", Proc Natl Acad Sci USA, 1998, 95:15553–15558

[76]  Shaw CA, Petrik MS: "Aluminum hydroxide injections lead to motor deficits and motor neuron degeneration", J Inorg Biochem, 2009, 103:1555–1562

[77]  Aron-Maor A, Shoenfeld Y: "Vaccination and systemic lupus erythematosus: the bidirectional dilemmas", Lupus, 2001, 10:237–240

[78]  Sutton I, Lahoria R, Tan IL, Clouston P, BarnettMH: "CNS demyelination and quadrivalent HPV vaccination", Mult Scler, 2009, 15:116–119

[79]  Chang J, Campagnolo D, Vollmer TL, Bomprezzi R: "Demyelinating disease and polyvalent human papilloma virus vaccination", J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2011, 82(11):1296-1298

[80]  Centers for Disease Control and Prevention, 2010: "Child and Adolescent Immunization Schedules for persons aged 0–6 years, 7–18 years, and ‘‘catch-up schedule’ and Past Childhood Immunization Schedules", https://www.cdc.gov/vaccines/recs/schedules/child-schedule.htm#chgs

[81]  Miller E, Andrews N, Waight P a kol.: "Safety and immunogenicity of co-administering a combined meningococcal serogroup C and Haemophilus influenzae type b conjugate vaccine with 7-valent pneumococcal conjugate vaccine and measles, mumps and rubella vaccine at 12 months of age", Clin Vaccine Immunol, 2010, 18:367–372

[82]  GlaxoSmithKline: "Engerix-B product monograph", 2010, https://us.gsk.com/products/assets/us_engerixb.pdf

[83]  Iwarson S: "Strategies for immunization against hepatitis B in western Europe", Vaccine, 1993, 11(Suppl. 1):S18–S20

[84]  Verstraeten T, Descamps D, David MP a kol.: "Analysis of adverse events of potential autoimmune aetiology in a large integrated safety database of AS04 adjuvanted vaccines", Vaccine, 2008, 26:6630–6638

[85]  Mendoza Plasencia Z, Gonzalez Lopez M, Fernandez Sanfiel ML, Muniz Montes JR: ["Acute disseminated encephalomyelitis with tumefactive lesions after vaccination against human papillomavirus"], Neurologia, 2010, 25:58–59

[86]  Das A, Chang D, Biankin AV, Merrett ND: "Pancreatitis following human papillomavirus vaccination", Med J Aust, 2008, 189:178

[87]  Phillips CJ, Matyas GR, Hansen CJ, Alving CR, Smith TC, Ryan MA: "Antibodies to squalene in US Navy Persian Gulf War veterans with chronic multisymptom illness", Vaccine, 2009, 27:3921–3926

 

---

Korektúra prekladu, doplnenie poznámok, klikateľné odkazy na zdroje a grafická úprava tohto článku zabrali správcovi www.slobodaVockovani.sk približne 16 hodín čistého času.

Ak sú pre Vás tieto informácie zaujímavé či prínosné, môžete našu činnosť podporiť.