Štúdia: Autoimunitné riziká vakcíny proti hepatitíde B
Autoimmunity Reviews 4 (2005), str. 96-100 - 5.XI.2004 - Dr. Marc Girard
Pôvodný článok "Autoimmune hazards of hepatitis B vaccine"
z angličtiny preložila PhDr. Denisa Droppanová a jazykovo upravil Ing. Marián Fillo.
Článok bol prijatý 7.IX.2004, schválený 13.X.2004 a je prístupný na internete od 5.XI.2004.
Obsah
4. Záver
Zhrnutie (abstrakt)
Podľa Hippokratovskej tradície musí byť úroveň bezpečnosti v preventívnej medicíne veľmi vysoká, keďže preventívna medicína je zameraná na ochranu ľudí pred ochoreniami, ktorými sa možno ani nenakazia. Táto štúdia poukazuje na skutočnosť, že informácie o bezpečnosti vakcíny proti hepatitíde B (Hepatitis B Vaccine = HBV) sú skreslené v porovnaní s klasickými požiadavkami lekárstva založeného na dôkazoch (Evidence Based Medicine = EBM), o čom svedčí zdokumentovaný výber iba "vhodných" údajov v prezentáciách či dokonca publikáciách dostupných klinických alebo epidemiologických údajov. Nasleduje prehľad údajov dokazujúcich, že HBV (na Slovensku sa používa hlavne ako súčasť vakcíny Infanrix Hexa - pozn. red.) je mimoriadna častosťou, závažnosťou a rozmanitosťou komplikácií, z ktorých niektoré sa pravdepodobne týkajú mechanizmov molekulárnej mimikry (súčasné využívanie molekulárnych štruktúr alebo bielkovín iným, odlišným organizmom respektíve jeho časťou) vedúcich k demyelinizačným ochoreniam, kým ďalšie spôsobujú spektrum mimopečeňových prejavov skutočnej hepatitídy B (nákazlivej žltačky typu B = vírusového zápalu pečene typu B). Na vysvetlenie tohto nezvyčajného spektra toxicity je potrebné ďalšie vyšetrovanie založené na úplnom zverejnení všetkých dostupných údajov.
Úvod
Je dosť zvláštne, že aj napriek slušnej ziskovosti farmaceutický sektor vývoja očkovacích látok ani zďaleka nespĺňa základné požiadavky medicíny založenej na dôkazoch (EBM).1 Osobná skúsenosť hovorí, že redaktori lekárskych časopisov (dokonca aj tých popredných) javia poľutovaniahodnú selektivitu pri zverejňovaní štúdií na túto tému (tzn.: vyberajú na zverejnenie len to, čo neškodí farmaceutickému biznisu - pozn. red.), a jasne sa to potvrdilo v obrovskom časovom okne medzi zverejnením predbežných výsledkov štúdie Hernana a kol. o neurologických rizikách vakcíny proti hepatitíde B (HBV)2 a zverejnením konečnej podoby tejto štúdie,3 zatiaľčo medzitým boli bez akýchkoľvek ťažkostí uverejnené a medializované ďalšie výskumy toho istého tímu, keďže poskytli dobré argumenty vyzdvihujúce bezpečnosť vakcín.4 Súčasne boli na podporu bezpečnosti HBV zverejnené početné štúdie pochybnej hodnoty... Ďalší príklad: aj keď sa komukoľvek so základnými lekárskymi poznatkami javí autoimunitné riziko očkovania (či dokonca viacnásobného očkovania) ako samozrejmé, je značne zarážajúce, že bežná dĺžka bezpečnostných štúdií pri vývoji vakcín v priemere nepresahuje 4 dni, keďze vykonávanie väčšiny klinických štúdií vo vysoko endemických krajinách (tzn. v krajinách, kde sa daná choroba typicky vyskytuje vo vysokom meradle - pozn. red.) neoptimalizuje záruku následného systematického dlhodobého sledovania (tzn. ak sa klinická skúška robí napr. v Indii, je menej pravdepodobné, že účastníci skúšky budú dlhodobo dôkladne sledovaní aj po ukončení klinickej skúšky (napr. aby sa zistilo, či im vakcína nespôsobila nejaké problémy až s odstupom mesiacov/rokov), než keby sa obdobná klinická skúška robila vo Francúzsku či Nemecku - pozn. red.).1 „Očkovanie sa istotne ukazuje byť zložitejším problémom, než sa pôvodne predpokladalo“.5
V sérii dôležitých štúdií5-11 Shoenfeld a kol. potvrdili „hrozbu očkovania“5 a dokázali, že ho určite možno považovať za „ďalšieho hráča v mozaike autoimunity“.6 Žiaľ, klinické dôkazy podporujúce ich zistenia je ťažké zhodnotiť, pretože, ako bolo vyššie spomenuté, kolobeh informácií vo vakcinoterapii nezodpovedá základným pravidlám EBM o transparentnosti, dôkladnosti a rozličnom overovaní. Mnoho výskumníkov zopakovalo uisťujúce vyhlásenie francúzskeho úradu verejného zdravotníctva o údajne negatívnych výsledkoch, ktoré priniesli Touzé a kol.12 v súvislosti s rizikom roztrúsenej sklerózy (Multiple Sclerosis = MS) po HBV, bez toho, že by si všimli, že štatistická sila (preukázateľnosť) tejto štúdie bola neprípustne nízka (35% pre relatívne riziko 2...). Naopak, žiaden z nich nebol informovaný o tom, že ten istý úrad uskutočnil dve prípadovo-kontrolné štúdie pre riziko lupusu a Gravesovej choroby po HBV, ktoré obe poskytli štatisticky významné výsledky (tlačová správa z februára 2000), ale neboli nikdy zverejnené.
Ako lekársky súdny znalec pre monitoring liečiv a farmako-epidemiológiu (a nanešťastie nie pre imunológiu alebo autoimunitu) som bol zodpovedný za rozsiahly výskum rizík HBV v práve prebiehajúcom trestnom vyšetrovaní vo Francúzsku. Aj keď sa na niektoré údaje vzťahuje súdne tajomstvo, čas trávený nad týmto materiálom (asi tak 3000 hodín) mi poskytol jedinečnú možnosť dôkladne preskúmať verejné dôkazy, hoci - pre vyššie spomenuté dôvody - niektoré dôležité údaje, aj keď sú verejnosti dostupné vo forme oficiálnych hlásení, nie sú (a, žiaľ, asi ani nebudú) dostupné v akademickej forme štúdií uverejnených po peer-review (po zhodnotení inými odborníkmi z danej oblasti - pozn. red.). Preto v zostávajúcom priestore nebude v mojich silách byť vyčerpávajúci. Budem sa teda sústrediť skôr na maximálnu transparentnosť pri odkazovaní a kritickom hodnotení zdrojov, aby som každému čitateľovi dal možnosť vytvoriť si pre seba úplnejší prehľad pomocou odkazov.
1. Nezvyčajná trojica
V porovnaní s inými liečivami, hlavne ak sú určené len na prevenciu, kľúčový bod rizík HBV vyvstáva z nasledovnej trojice:
- frekvencia nežiaducich účinkov;
- závažnosť nežiaducich účinkov;
- rôznorodosť nežiaducich účinkov.
Čo sa týka frekvencie, sú publikované tucty medzinárodných štúdií popisujúcich stovky prípadov (ktoré, mimochodom, vyvracajú chromý argument, že hypotéza obzvláštnej jedovatosti tejto vakcíny je výsledkom nového francúzskeho paradoxu). Databáza REACTIONS nežiaducich reakcií na očkovanie, aj keď nie je vyčerpávajúca, má tú výhodu, že si udržiava rovnaké kritériá v triedení lekárskej literatúry a - čo je ešte dôležitejšie - nie je obmedzená na anglicky hovoriacich autorov. Pritom už pred rokom 1995 (to znamená pred akoukoľvek medializáciou) ukazovala táto databáza jasnú prevahu prípadov súvisiacich s HBV v porovnaní s inými, oveľa častejšie používanými vakcínami, ako sú vakcíny proti detskej obrne a MMR vakcíny (proti osýpkam, príušniciam a ružienke). Samozrejme, táto prevaha pretrváva doteraz (viď tab. 1).
Tabuľka 1 - Zverejnené hlásenia prípadov rôznych nežiaducich účinkov očkovania v databáze REACTIONS
| Vakcína | Počet hlásených prípadov | |
| Pred r. 1995 | 1983 - 2004 | |
| HBV | 42 | 102 |
| Osýpky alebo MMR | 20 | 40 |
| Tetanus alebo DTP | 13 | 27 |
| Haemophilus influenzae typu B | 4 | 7 |
| Detská obrna alebo DTP | 3 | 3 |
Napriek tomu, že vo Francúzsku sú epidemiologické údaje nedostačujúce, iná krížová kontrola, ktorá použila údaje zo systému zdravotného poistenia, ukázala pôsobivé, i keď zanedbávané zvýšenie „závažnej MS“, ktoré začalo zároveň so začiatkom masívnej očkovacej kampane na konci roku 1994 (viď graf 1). Ešte väčší dojem vyvoláva dramatický vývoj krivky „neuromuskulárnych (nervovo-svalových) porúch“ od roku 1996, čo je krátko po prvej mediálnej zmienke o rizikách vakcíny proti HBV: následne sa neurológovia veľmi zdráhali určovať formálne diagnózy MS u očkovaných osôb a skúsenosti ukázali prepuknutie atypických jednotiek, ktoré táto krivka dokonale odrážala. Zároveň údaje zdravotných poisťovní ukázali nárast výskytu autoimunitných ochorení ako sú lupus, reumatoidná artritída atď.
2. Neneurologické riziká
Zatiaľčo závažnosť hlásených rizík HBV je zrejmá, ich rozmanitosť je doložená okrem iných aj sériou publikácií Geiera a Geiera13-21 ako aj výskumom Fishera a kol.,22 pričom všetky tieto práce sa zameriavali len na neneurologické komplikácie. Na kazuistiku 22 pacientov, u ktorých sa rozvinuli reumatické ťažkosti po HBV, je zamerané včasné hlásenie Maillefert a kol., obsahujúce dôsledný prehľad literatúry.23 Novšia štúdia (v tlači) od Schoenfelda a kol. obsahuje pôsobivý záznam množstva zverejnených autoimunitných komplikácií.24 Za zmienku stojí aj riziko chronického únavového syndrómu,25 ktoré bolo neskôr vyvrátené26, avšak len na základe slabého dôkazu, hoci aj samotný autor tohto článku zhromaždil aspoň tucet prípadov post-vakcinačného únavového syndrómu, v ktorom bola HBV jednoznačne najpravdepodobnejšou príčinou. Nedávny predbežný výskum Porriezu27 položil zaujímavé hypotézy o mechanizme pôsobenia, ako v súvislosti s použitými dávkami, tak aj v súvislosti so spôsobom podania injekcie (do svalu alebo pod kožu).
Graf 1: Údaje z francúzskeho zdravotníckeho systému (CNAM) o vývoji chorobnosti pri 100% pokrytí (1990-2001)
3. Neurologické riziká
Na rozdiel od metodologicky neudržateľných tvrdení neskorších hodnotení, Shaw a kol.28 priniesli silný dôkaz rizika Guillain-Barrého syndrómu po HBV, a to v postmarketingovej štúdii (tzn. štúdii vykonanej po schválení a uvedení vakcíny na trh - pozn. red.) financovanej výrobcom, ktorú naozaj nemožno upodozrievať zo zveličovania rizík.
Čo sa týka rizika MS, prvé prípady boli publikované v značne pozoruhodnej časovej následnosti po uvedení prvej z plazmy vyrobenej HBV.29, 30 Okrem toho bolo toto riziko bleskurýchlo pridané k medzinárodnej informácii o prvej rekombinantnej (s použitím génového inžinierstva vyrobenej) HBV. Týkalo sa to šumu na pozadí ohľadne vysokej frekvencie zaočkovaných žien (zdravotných sestier apod.), a bolo to zamietnuté po kontrole osôb v údajoch z postmarketingového sledovania od popredného výrobcu orálnej antikoncepcie, čo je nepochybne typ výrobku častejšie podávaný ženám než mužom... Často citovaná štúdia Zippa a kol.,31 údajne dokazujúca, že MS po HBV nehrozí, bola najprv posúdená francúzskou agentúrou ako hodná zamietnutia pre jej očividné nezrovnalosti (tlačová správa z februára 2000). V tej istej správe boli správne zdôraznené nedostatky v metodológii štúdie Sadovnicka a Sheifeleho.32 Záverečný posudok, že ich závery sú „akceptovateľné“, zodpovedal skôr Freudovskému pošmyknutiu (akýkoľvek záver potvrdzujúci bezpečnosť HBV je „akceptovateľný“), než nejakej solídnej na dôkazoch založenej argumentácii. Negatívne výsledky prípadovo-kontrolnej štúdie od DeStefana a kol.33 sú oslabené nerovnosťami vo vstupnej neurologickej anamnéze pacientov, ako aj nejasnosťami v použitých metódach. Potenciálne skreslenie v štúdii Ascheria a kol.34 je rozobrané v ďalšej korešpondencii a hlavní zodpovední francúzskych epidemiologických štúdií o HBV dospeli k záveru, že americké a francúzske výsledky prinajlepšom dôsledne poukazujú na „epidemiologicky významný nárast rizika“.35 V skutočnosti z troch prípadovo-kontrolných štúdií uskutočnených francúzskymi úradmi (len dve z nich boli zverejnené),12, 36 všetky zistili zvýšenie relatívneho rizika demyelinizačných porúch po HBV, pričom nedostatok štatistickej významnosti bol len očakávaným dôsledkom hrubého, ale opakujúceho sa nedostatku podpory. Podľa vedomostí autora tohto článku, nedávne výsledky Hernana a kol.,2 dokazujúce 3-násobné zvýšenie rizika MS, boli jediným epidemiologickým výskumom v tejto oblasti, ktorý nebol zaťažený zjavnými skresleniami alebo nedostatkami. Znepokojenie vyvoláva aj skupina MS u detí (tlačové správy z februára 2000, marca 2001 a mája 2002), pričom najmladší prípad na zozname francúzskych prípadov mal len 25 mesiacov v čase stanovenia diagnózy. Očakávaná vzácnosť takejto choroby v tomto veku činí z pozorovaného niekoľkonásobného nárastu jej výskytu síce poľutovaniahodný, ale výborný argument iatrogénnej príčiny (tzn. že príčinou choroby je lekársky zákrok).
4. Záver
V zdokumentovaných rizikách HBV vystupujú dve hlavné kategórie:
centrálne demyelinizačné poruchy, s najväčšou pravdepodobnosťou súvisiace s mechanizmami molekulárnej mimikry, niektoré z nich sú zosumarizované v literatúre;37
poruchy vyvolávajúce mimopečeňové prejavy skutočnej hepatitídy B, ktoré nastoľujú otázku racionality injekčného vpravenia vírusového antigénu spolu s adjuvantami (prídavnými látkami) za účelom chrániť pred infekciou, kde pôvodca samotný nie je vždy cytotoxický, ale môže sa tak správať v komplexoch antigén-protilátka.
Zámerom tejto štúdie bolo podnietiť výskum nezvyčajnej toxicity HBV a vyvolať medzinárodný tlak na zdravotnícke úrady s cieľom dosiahnuť uverejnenie všetkých zozbieraných klinických a epidemiologických údajov do normálneho obehu vedeckých informácií a peer-reviewed výskumu.
Čo sa z toho môžeme naučiť
- Moderný výskum a vývoj očkovacích látok nespĺňa základné požiadavky lekárstva založeného na dôkazoch (EBM).
- Množstvo klinických a epidemiologických údajov o bezpečnosti očkovacej látky proti nákazlivej žltačke typu B (HBV) nebolo doposiaľ zverejnených a pravdepodobne ani zverejnené nikdy nebudú.
- Na to, že ide o medikament určený na prevenciu, je HBV mimoriadna nezvyčajnou častosťou, závažnosťou a rôznorodosťou nežiaducich účinkov.
- Dôveryhodné údaje o tejto vakcíne sa pôsobivo zhodujú v tom, že HBV je schopná vyvolať vážne a nevratné centrálne demyelinizačné poruchy.
- Z množstva klinických a epidemiologických údajov vyplýva, že HBV môže vyvolať mimopečeňové prejavy skutočnej nákazlivej žltačky typu B.
- Je treba vykonať ďalší výskum. Je tiež potrebné, aby vedecká komunita vyvinula tlak na zdravotnícke úrady, aby tieto zverejnili všetky jestvujúce údaje pre potreby odbornej diskusie.
Odkazy na literatúru
1. Girard M., "Letter to the editor", Vaccine (v tlači)
2. Hernan MA, Jick SS, Olek MJ, Ascherio A, Jick H: "Recombinant hepatitis B vaccine and the risk of multiple sclerosis", Pharmacoepidemiol Drug Saf 2003; 12:S189–190
3. Hernan M, Jick S, Olek M, Jick H: "Recombinant hepatitis B vaccine and the risk of multiple sclerosis. A prospective study", Neurology 2004; 63:838–842
4. Jick H, Kaye JA: "Autism and DPT vaccination in the United Kingdom", N Engl J Med 2004; 350:2722–2723
5. Aron-Maor A, Shoenfeld Y: "The good, the bad and the ugly of vaccination", IMAJ 2000; 2:225–227
6. "Vaccination as an additional player in the mosaic of autoimmunity", Clin Exp Rheumatol 2000; 18:181–184
7. Aron-Maor A, Shoenfeld Y: "Vaccination and systemic lupus erythematosus: the bidirectional dilemmas", Lupus 2001; 10:237–240
8. Cohen A, Shoenfeld Y: "Vaccine-induced autoimmunity", J Autoimmun 1996; 9:699–703
9. Shoenfeld Y, Aron-Maor A: "Vaccination and autoimmunity - 'vaccinosis': a dangerous liaison?", J Autoimmun 2000; 14:1–10
10. Tishler M, Shoenfeld Y: "Vaccination may be associated with autoimmune diseases", IMAJ 2004; 6:430–432
11. Zandman-Goddard G, Shoenfeld Y: "SLE and infections", Clin Rev Allergy Immunol 2003; 25:29–39
12. Touzé E, Gout O, Verdier-Taillefer MH, Lyon-Caen O, Alperovitch A: "The first episode of central nervous system demyelinization and hepatitis B virus vaccination", Rev Neurol 2000; 156:242–246
13. Geier DA, Geier MR: "Hepatitis B vaccination and adult associated gastrointestinal reactions: a follow-up analysis", Hepatogastroenterology 2002; 49:1571–1575
14. Geier MR, Geier DA: "Immunologic reactions and hepatitis B vaccine", Ann Intern Med 2001; 134:1155
15. Geier DA, Geier MR: "Chronic adverse reactions associated with hepatitis B vaccination", Ann Pharmacother 2002; 36:1970–1971
16. Geier DA, Geier MR: "Comment: hepatitis B vaccination safety — Authors’ reply", Ann Pharmacother 2002; 36:1649–1650
17. Geier DA, Geier MR: "Cutaneous immunologic reactions to hepatitis B virus vaccine — in response", Ann Intern Med 2002; 136:780–781
18. Geier MR, Geier DA: "Hepatitis B vaccination safety", Ann Pharmacother 2002; 36:370–374
19. Geier MR, Geier DA: "Arthritic reactions following hepatitis B vaccination: an analysis of the Vaccine Adverse Events Reporting System (VAERS) data from 1990 through 1997", Clin Exp Rheumatol 2000; 18:789–790
20. Geier DA, Geier MR: "Hepatitis B vaccination and arthritic adverse reactions: A follow-up analysis of the Vaccine Adverse Events Reporting System (VAERS)", Clin Exp Rheumatol 2002; 20:119
21. Geier DA, Geier MR: "Cutaneous immunologic reactions to hepatitis B vaccine", Ann Intern Med 2002; 136:780–781
22. Fisher MA, Eklund SA, James SA, Lin XH: "Adverse events associated with hepatitis B vaccine in US children less than six years of age, 1993 and 1994", Ann Epidemiol 2001; 11:13–21
23. Maillefert JF, Sibilia J, Toussirot E, Vignon E, Eschard JP, Lorcerie B a kol.: "Rheumatic disorders developed after hepatitis B vaccination", Rheumatology 1999; 38:978–983
24. Berkun Y, Mimouni D, Shoenfeld Y: "Pemphigus Following Hepatitis B Vaccination - Coincidence or Causality?", 2004 (v tlači)
25. CDWR: "Alleged link between hepatitis B vaccine and chronic fatigue syndrome", Can Dis Wkly Rep 1991; 17:215–216
26. "Report of the working group on the possible relationship between hepatitis B vaccination and the chronic fatigue syndrome", CMAJ 1993; 149:314–319
27. Poirriez J: "A preliminary experiment of absorption of antinuclear antibodies by the hepatitis B components, in a case of neurolupus", Vaccine 2004; 22:3166–3168
28. Shaw F, Graham D, Guess H a kol.: "Postmarketing surveillance for neurologic adverse events reported after hepatitis B vaccination. Experience of the first three years", Am J Epidemiol 1988; 127:337–352
29. Fures J, Boucher D: "Safety of hepatitis B vaccine", CMAJ 1983; 129:17–18
30. Ribera E, Dukta A: "Polyneuropathy associated with administration of hepatitis B vaccine", N Engl J Med 1983; 309:614
31. Zipp F, Weil JG, Einhaupl KM: "No increase in demyelinating diseases after hepatitis B vaccination [letter]", Nat Med 1999; 5:964–965
32. Sadovnick AD, Scheifele DW: "School-based hepatitis B vaccination programme and adolescent multiple sclerosis [letter]", Lancet 2000; 355:549–550
33. DeStefano F, Verstraeten T, Jackson LA, Okoro CA, Benson P, Black SB a kol.: "Vaccinations and risk of central nervous system demyelinating diseases in adults", Arch Neurol 2003; 60:504–509
34. Ascherio A, Zhang SM, Hernan MA a kol.: "Hepatitis B vaccination and the risk of multiple sclerosis", N Engl J Med 2001; 344:327–332
35. Bégaud B, Alperovitch A: "Vaccinations and multiple sclerosis", N Engl J Med 2001; 344:1793
36. Touzé E, Fourrier A, Rue-Fenouche C, Rondé-Oustau V, Jeantaud I, Bégaud B a kol.: "Hepatitis B vaccination and first central nervous system demyelinating event: a case control study", Neuroepidemiology 2002; 21:180–186
37. Gout O. "Vaccinations and multiple sclerosis", Neurol Sci 2001; 22:151–154
Kontakt na autora
Dr. Marc Girard
1 bd de la République
78000 Versailles
France (Francúzsko)
tel.: +33 01 39 67 01 10
fax: +33 01 39 67 01 11
e-mail: agosgirard@aol.com
Zverejnenie tohto článku (korektúra prekladu + grafická úprava + preklad grafu) zabralo správcovi www.slobodaVockovani.sk približne 5 hodín a 15 minút čistého času.
